CHARAKTERYSTYKA PRODUKTU LECZNICZEGO

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO

Macromax, 500 mg, tabletki powlekane

2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY

1 tabletka powlekana zawiera 500 mg azytromycyny (Azithromycinum), w postaci azytromycyny dwuwodnej.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA

Tabletka powlekana.

Tabletka powlekana podłużna, obustronnie wypukła, barwy niebieskiej, z wygrawerowaną poprzecznąkreską. Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.1. Wskazania do stosowania

Macromax jest wskazany w leczeniu wymienionych niżej zakażeń, wywołanych przez drobnoustrojewrażliwe na azytromycynę (patrz punkt 5.1).

− Zakażenia górnych dróg oddechowych: bakteryjne zapalenie gardła, zapalenie zatok, zapalenie migdałków (patrz także punkt 4.4).

− Zakażenia dolnych dróg oddechowych: ostre zapalenie oskrzeli, zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, lekkie do umiarkowanie ciężkiego zapalenie płuc, w tym śródmiąższowe.− Ostre zapalenie ucha środkowego.

− Zakażenia skóry i tkanek miękkich: róża, liszajec oraz wtórne ropne zapalenie skóry; rumień wędrujący - Erythema migrans (pierwsze stadium boreliozy z Lyme); trądzik pospolity (Acne vulgaris) o umiarkowanym nasileniu, wyłącznie u dorosłych.

− Choroby przenoszone drogą płciową: niepowikłane zakażenia wywołane przez Chlamydia trachomatis.

Należy wziąć pod uwagę oficjalne miejscowe wytyczne dotyczące prawidłowego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

4.2. Dawkowanie i sposób podawania

Dawkowanie

Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała powyżej 45 kg

Zakażenia górnych i dolnych dróg oddechowych, zapalenie ucha środkowego, zakażenia skóry i tkanek

miękkich (z wyjątkiem rumienia wędrującego i trądziku pospolitego)

Całkowita dawka azytromycyny wynosi 1,5 g w ciągu 3 dni (500 mg w pojedynczej dawce dobowej).

Rumień wędrujący

Dawka całkowita wynosi 3 g i należy ją podać w następującym schemacie: pierwszego dnia 1 g (2 tabletkipowlekane po 500 mg), a następnie 500 mg (1 tabletka powlekana) od drugiego do piątego dnia, wpojedynczych dawkach dobowych.

Trądzik pospolity o umiarkowanym nasileniu – wyłącznie u dorosłych

Dawka całkowita wynosi 6 g i zalecana jest do podania w następującym schemacie: 1 tabletka powlekana500 mg raz na dobę przez 3 dni, następnie 1 tabletka powlekana 500 mg raz na tydzień przez kolejnych 9tygodni. W drugim tygodniu kuracji lek należy zażyć po 7 dniach od zażycia pierwszej dawki, a następneosiem dawek zażywać, zachowując 7-dniowe przerwy w stosowaniu.

W związku ze stosowaniem dużej dawki azytromycyny w powyższym schemacie dawkowania u pacjentówz trądzikiem pospolitym o umiarkowanym nasileniu, konieczne jest monitorowanie aktywności enzymówwątrobowych przed rozpoczęciem i w okresie prowadzonego kursu leczenia azytromycyną.Powyższy schemat cyklicznego leczenia trądziku pospolitego o umiarkowanym nasileniu (3 dni + 9 tygodni)może być u danego pacjenta zastosowany tylko raz, gdyż nie ma dotychczas kontrolowanych badańklinicznych, których wyniki wykazałyby bezpieczeństwo i skuteczność powtarzania tego schematu leczeniatrądziku pospolitego.

Niepowikłane zakażenia wywołane przez Chlamydia trachomatis

1 g (2 tabletki powlekane po 500 mg) w pojedynczej dawce.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dawkowanie u pacjentów w podeszłym wieku jest takie samo, jak u pozostałych dorosłych pacjentów.Ponieważ u pacjentów w podeszłym wieku ryzyko arytmii jest zwiększone, zaleca się szczególną ostrożnośćze względu na możliwość wystąpienia zaburzenia rytmu serca oraz częstoskurczu typu torsade de pointes(patrz punkt 4.4).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu lekkim doumiarkowanego (klirens kreatyniny > 40 ml/min). Brak danych dotyczących stosowania produktuleczniczego u pacjentów z klirensem kreatyniny <40 ml/min, dlatego w takich przypadkach zaleca sięzachowanie ostrożności.

Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w stopniu lekkim do umiarkowanego nie jest koniecznamodyfikacja dawkowania. Jednak z uwagi na fakt, że azytromycyna jest metabolizowana w wątrobie iwydalana z żółcią, produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby,gdyż nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania azytromycyny u tych pacjentów (patrz punkt 4.4).

Sposób podawania

Azytromycynę należy podawać doustnie, raz na dobę. Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłków. Tabletki powlekane należy połykać w całości.

Postępowanie w przypadku pominięcia dawki

Pominiętą dawkę należy podać tak szybko, jak to jest możliwe, a następne dawki podawać zgodnie z zaleconym schematem dawkowania.

4.3. Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na azytromycynę, erytromycynę, inne antybiotyki makrolidowe lub ketolidowe, lub naktórąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Nadwrażliwość

Podobnie jak w przypadku erytromycyny i innych makrolidów, notowano występowanie rzadkich ciężkichreakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego i anafilaksji (rzadko zakończonych zgonem),reakcji skórnych, w tym ostrej uogólnionej osutki krostkowej (ang. AGEP), pęcherzowy rumieńwielopostaciowy (Zespół Stevensa-Johnsona; ang. SJS), toksyczna nekroliza naskórka (ang. TEN; zespółLyella) (rzadko prowadzących do zgonu) oraz wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang.DRESS). W przebiegu niektórych z tych reakcji na lek Macromax występowały nawroty objawów ikonieczny był dłuższy okres obserwacji i leczenia.

Jeśli wystąpi reakcja alergiczna, należy odstawić lek i wdrożyć odpowiednie leczenie. Lekarz powinien miećświadomość, że po przerwaniu leczenia objawowego może dojść do nawrotu objawów alergicznych.

Zaburzenia czynności wątroby

Wątroba jest głównym narządem uczestniczącym w eliminacji azytromycyny, dlatego produkt leczniczynależy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. Podczas stosowania azytromycynyzgłaszano przypadki piorunującego zapalenia wątroby, mogącego prowadzić do zagrażającej życiuniewydolności wątroby (patrz punkt 4.8). U niektórych pacjentów mogły wcześniej występować chorobywątroby lub mogli oni stosować inne produkty lecznicze o działaniu hepatotoksycznym.

Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności wątroby, takie jak szybki rozwójastenii z jednoczesną żółtaczką, ciemnym zabarwieniem moczu, skłonnością do krwawień lub encefalopatiąwątrobową, należy niezwłocznie przeprowadzić badania czynności wątroby. Należy przerwać stosowanieazytromycyny, jeżeli wystąpią zaburzenia czynności wątroby.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (współczynnik przesączania <10 ml/min) obserwowanozwiększenie o 33% całkowitego narażenia organizmu na azytromycynę (patrz punkt 5.2).

Wydłużenie repolaryzacji serca i odstępu QT

Podczas leczenia antybiotykami makrolidowymi, w tym azytromycyną, obserwowano wydłużenierepolaryzacji serca i odstępu QT, wiążące się z ryzykiem rozwoju zaburzeń rytmu serca i częstoskurczu typutorsade de pointes (patrz punkt 4.8). Dlatego też następujące sytuacje mogą zwiększać ryzyko rozwojuarytmii komorowych (w tym torsade de pointes), co może prowadzić do zatrzymania akcji serca. Dlategonależy zachować ostrożność stosując azytromycynę u pacjentów, u których występują stany sprzyjającepowstawaniu arytmii (zwłaszcza u kobiet i osób w podeszłym wieku) tj. u pacjentów:

- z wrodzonym lub potwierdzonym w badaniach wydłużeniem odstępu QT,

- równocześnie otrzymujących inne substancje czynne, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, takie jak leki przeciwarytmiczne z klasy IA (chinidyna i prokainamid) i klasy III (dofetylid, amiodaron i sotalol); cyzapryd i terfenadyna; leki przeciwpsychotyczne, takie jak pimozyd; leki przeciwdepresyjne, takie jak cytalopram; fluorochinolony, np. moksyfloksacyna i lewofloksacyna,- z zaburzeniami elektrolitowymi, zwłaszcza z hipokaliemią i hipomagnezemią,

- z istotną klinicznie bradykardią, zaburzeniami rytmu serca lub ciężką niewydolnością serca.

Zakażenia wywołane przez paciorkowce

W leczeniu zapalenia gardła i migdałków podniebiennych spowodowanych przez Streptococcus pyogenes

oraz w zapobieganiu ostrej gorączce reumatycznej lekiem z wyboru jest zwykle penicylina.

Azytromycyna jest skuteczna w leczeniu zakażeń gardła wywołanych przez paciorkowce. Nieprzeprowadzono badań potwierdzających jej skuteczność w zapobieganiu ostrej gorączce reumatycznej.

Choroby przenoszone drogą płciową

Podczas leczenia chorób przenoszonych drogą płciową, należy upewnić się, czy u pacjenta nie współistnieje zakażenie T. pallidum.

Nadkażenia

Podczas leczenia zaleca się obserwowanie pacjenta, czy nie występują u niego objawy nadkażenia (np.zakażenia grzybicze).

Zakażenia Clostridium difficile

Po zastosowaniu niemal każdej substancji przeciwbakteryjnej, w tym azytromycyny, zgłaszanowystępowanie biegunki związanej z zakażeniem Clostridium difficile (ang. CDAD), o różnym nasileniu, odłagodnej biegunki po zapalenie okrężnicy zakończone zgonem. Stosowanie leków przeciwbakteryjnychzmienia prawidłową florę bakteryjną okrężnicy, co może prowadzić do nadmiernego rozwoju Clostridiumdifficile.

Clostridium difficile wytwarza toksyny A i B, które przyczyniają się do rozwoju biegunki związanej zCDAD. Szczepy Clostridium difficile wytwarzające hipertoksyny wywołują zwiększenie zachorowalności iśmiertelności, ponieważ zakażenia te mogą być oporne na leczenie antybiotykami i mogą powodowaćkonieczność usunięcią okrężnicy (kolektomia). Dlatego należy zawsze uwzględnić możliwość zakażenia

Clostridium difficile u pacjentów, u których biegunka wystąpiła w trakcie lub po antybiotykoterapii. Należywówczas dokładnie zebrać wywiad, gdyż w przebiegu zakażeń Clostridium difficile notowano przypadkibiegunki występującej ponad dwa miesiące po podaniu leków przeciwbakteryjnych.

Stosowanie długotrwałe

Brak danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności azytromycyny stosowanej długotrwale wwymienionych wyżej wskazaniach. W przypadku szybko nawracających zakażeń, należy rozważyć leczenieinnym lekiem przeciwbakteryjnym.

Alkaloidy sporyszu i azytromycyna

Jednoczesne stosowanie alkaloidów sporyszu i antybiotyków makrolidowych może przyspieszyćwystąpienie objawów zatrucia sporyszem. Nie badano interakcji pomiędzy alkaloidami sporyszu iazytromycyną, jednak azytromycyny nie należy stosować razem z pochodnymi sporyszu z uwagi namożliwość zatrucia alkaloidami sporyszu (ergotyzm).

Zaburzenia neurologiczne i psychiczne

Należy zachować ostrożność podczas stosowania azytromycyny u pacjentów z zaburzeniami neurologicznymi lub psychicznymi.

Miastenia

W trakcie leczenia azytromycyną obserwowano zaostrzenie objawów miastenii lub wystąpienie zespołu miastenicznego (patrz punkt 4.8).

Zakażone rany oparzeniowe

Azytromycyny nie należy stosować w leczeniu zakażonych ran oparzeniowych.

Leczenie zakażeń wywołanych przez kompleks Mycobacterium avium u dzieci

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność azytromycyny w leczeniu zakażeń wywołanych przez kompleks Mycobacterium avium lub w zapobieganiu im u dzieci nie zostały ustalone.

Macromax zawiera sód

Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jedną tabletkę powlekaną, to znaczy, produktleczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Leki zobojętniające

W badaniu farmakokinetycznym, w którym oceniano działanie stosowanych jednocześnie lekówzobojętniających i azytromycyny, nie stwierdzono wpływu na jej całkowitą biodostępność, chociażnajwiększe stężenia w surowicy były zmniejszone o 25%. Jeśli pacjent stosuje azytromycynę i lekizobojętniające kwas solny, nie powinien ich przyjmować jednocześnie.

Cetyryzyna

U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie przez 5 dni azytromycyny z cetyryzyną w dawce 20 mg niedoprowadziło w stanie równowagi do interakcji farmakokinetycznej ani do istotnych zmian odstępu QT.

Cyzapryd

Cyzapryd wydłuża odstęp QT. Należy więc zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniuazytromycyny i cyzaprydu ze względu na zwiększenie się ryzyka wystąpienia zaburzeń rytmu serca.

Dydanozyna (dideoksyinozyna)

Jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 1200 mg/dobę i dydanozyny w dawce 400 mg/dobęu 6 osób z rozpoznanym zakażeniem HIV nie wpłynęło na farmakokinetykę dydanozyny w stanierównowagi w porównaniu z placebo.

Digoksyna i kolchicyna (substraty glikoproteiny P)

Notowano, że jednoczesne podawanie antybiotyków makrolidowych, w tym azytromycyny, z substratamiglikoproteiny P, takimi jak digoksyna i kolchicyna, prowadzi do zwiększenia stężenia substratuglikoproteiny P w surowicy. W związku z tym, w przypadku jednoczesnego podawania azytromycyny isubstratów glikoproteiny P, takich jak digoksyna, należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężeniadigoksyny w surowicy. W czasie leczenia azytromycyną i po jego zakończeniu niezbędna jest klinicznaobserwacja pacjenta, a w stosownych przypadkach, oznaczanie stężenia digoksyny w surowicy.

Zydowudyna

Podanie azytromycyny w jednorazowej dawce 1000 mg lub wielokrotnych dawek 1200 mg lub 600 mgmiało niewielki wpływ na farmakokinetykę w osoczu i wydalanie przez nerki zydowudyny lub jejglukuronidowego metabolitu. Jednakże podawanie azytromycyny zwiększało stężenia fosforylowanejzydowudyny (farmakologicznie czynnego metabolitu) w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej.Znaczenie kliniczne tego działania jest niejasne, jednak może być ono korzystne dla pacjenta.

Alkaloidy sporyszu

Ze względu na teoretyczną możliwość zatrucia sporyszem, nie zaleca się jednoczesnego stosowania azytromycyny i pochodnych ergotaminy (patrz punkt 4.4).

Leki metabolizowane z udziałem cytochromu P450

Azytromycyna nie wchodzi w istotne interakcje z układem wątrobowego cytochromu P450. Uważa się, żenie wchodzi ona w interakcje farmakokinetyczne, obserwowane dla erytromycyny i innych antybiotykówmakrolidowych. W przypadku azytromycyny nie występuje indukcja ani inaktywacja wątrobowegocytochromu P450 poprzez kompleks metabolit-cytochrom.

Przeprowadzono badania farmakokinetyczne z użyciem azytromycyny i wymienionych poniżej leków, które są w istotnym stopniu metabolizowane za pośrednictwem cytochromu P450.

Atorwastatyna

Jednoczesne podawanie atorwastatyny (w dawce 10 mg na dobę) i azytromycyny (w dawce 500 mg na dobę)nie prowadziło do zmiany stężenia atorwastatyny w osoczu (na podstawie testu hamowania reduktazy HMG-CoA). Niemniej jednak po wprowadzeniu do obrotu odnotowano przypadki rabdomiolizy u pacjentówprzyjmujących jednocześnie azytromycynę i statyny.

Karbamazepina

W badaniu interakcji farmakokinetycznej u zdrowych ochotników nie obserwowano żadnego istotnegowpływu na stężenia karbamazepiny lub jej aktywnego metabolitu w osoczu podczas jednoczesnegostosowania azytromycyny.

Cymetydyna

W badaniu farmakokinetycznym oceniano wpływ na farmakokinetykę azytromycyny pojedynczej dawkicymetydyny, podawanej 2 godziny przed podaniem azytromycyny. Nie obserwowano żadnych odchyleńparametrów farmakokinetycznych azytromycyny.

Doustne leki przeciwzakrzepowe z grupy kumaryny

W badaniu interakcji farmakokinetycznych, podawanie azytromycyny nie zwiększało działaniaprzeciwzakrzepowego warfaryny zastosowanej w pojedynczej dawce 15 mg u zdrowych ochotników.Obserwowano nasilenie działania przeciwzakrzepowego po jednoczesnym podaniu azytromycyny idoustnych leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny. Chociaż nie ustalono związkuprzyczynowego tego zjawiska, należy zwrócić uwagę na właściwą częstość kontrolnych oznaczeń czasuprotrombinowego podczas stosowania azytromycyny u pacjentów otrzymujących doustne lekiprzeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny.

Cyklosporyna

W badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u zdrowych ochotników, którym podawano doustnieazytromycynę w dawce 500 mg/dobę przez 3 dni, a następnie cyklosporynę w pojedynczej dawce doustnej10 mg/kg mc., stwierdzono istotne zwiększenie Cmax i AUC0-5 cyklosporyny. Dlatego należy zachowaćostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie

azytromycyny i cyklosporyny, należy monitorować stężenia cyklosporyny i odpowiednio modyfikować jejdawkę.

Efawirenz

Jednoczesne podawanie azytromycyny w pojedynczej dawce 600 mg i efawirenzu w dawce 400 mg na dobęprzez 7 dni nie spowodowało istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.

Flukonazol

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 1200 mg azytromycyny nie wpłynęło na parametryfarmakokinetyczne pojedynczej dawki 800 mg flukonazolu. Całkowite narażenie na działanie azytromycynyi jej okres półtrwania nie zmieniały się podczas jednoczesnego podawania flukonazolu. Jednakżeobserwowano niemające znaczenia klinicznego zmniejszenie się wartości Cmax (18%) azytromycyny.

Indynawir

Jednoczesne podawanie pojedynczej dawki 1200 mg azytromycyny nie wywierało istotnego statystycznie wpływu na parametry farmakokinetyczne indynawiru podawanego w dawce 800 mg trzy razy na dobę przez

5 dni.

Metyloprednizolon

W badaniach interakcji farmakokinetycznych u zdrowych ochotników azytromycyna nie wykazała istotnegowpływu na parametry farmakokinetyczne metyloprednizolonu.

Midazolam

U zdrowych ochotników jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 500 mg/dobę przez 3 dni niewywarło istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne i farmakodynamiczne midazolamu podawanegow pojedynczej dawce 15 mg.

Nelfinawir

Jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 1200 mg i nelfinawiru w stanie stacjonarnym (750 mg 3razy na dobę) powodowało zwiększenie stężenia azytromycyny. Nie obserwowano istotnych kliniczniedziałań niepożądanych i nie jest konieczna modyfikacja dawki.

Ryfabutyna

Jednoczesne stosowanie ryfabutyny i azytromycyny nie miało wpływu na stężenie tych substancji wsurowicy. U pacjentów otrzymujących jednocześnie azytromycynę i ryfabutynę obserwowano neutropenię.Chociaż neutropenia wiązała się ze stosowaniem ryfabutyny, nie ustalono związku przyczynowego zjednoczesnym leczeniem azytromycyną (patrz punkt 4.8).

Syldenafil

U zdrowych ochotników płci męskiej nie stwierdzono wpływu azytromycyny (stosowanej w dawce 500 mg na dobę przez 3 dni) na AUC i Cmax syldenafilu lub jego głównego krążącego metabolitu.

Terfenadyna

W badaniach farmakokinetycznych nie uzyskano dowodów na występowanie interakcji pomiędzyazytromycyną a terfenadyną. Rzadko opisywano przypadki, w których nie można było całkowiciewykluczyć możliwości interakcji obu produktów. Jednakże nie ma jednoznacznych dowodów nawystępowanie takich interakcji.

Teofilina

Nie ma dowodów na występowanie klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas jednoczesnego podawania azytromycyny i teofiliny zdrowym ochotnikom.

Triazolam

W badaniu z udziałem 14 zdrowych ochotników jednoczesne podawanie azytromycyny w dawce 500 mg w

1. dniu i 250 mg w 2. dniu oraz triazolamu w dawce 0,125 mg w 2. dniu nie wywarło istotnego wpływu naktórykolwiek z parametrów farmakokinetycznych triazolamu, w porównaniu do triazolamu podawanego zplacebo.

Trimetoprim i sulfametoksazol

Jednoczesne stosowanie trimetoprimu i sulfametoksazolu (w dawce 160 mg i 800 mg) przez 7 dni wrazz azytromycyną w dawce 1200 mg w 7. dniu nie miało wpływu na jej maksymalne stężenia, całkowitenarażenie na działanie leku i wydalanie nerkowe trimetoprimu ani sulfametoksazolu. Stężenia azytromycynyw osoczu były porównywalne z obserwowanymi w innych badaniach.

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża

Nie ma odpowiednich danych dotyczących stosowania azytromycyny u kobiet w ciąży. W badaniachtoksycznego wpływu na reprodukcję u zwierząt wykazano, że azytromycyna przenika przez barierę łożyska,nie powodując jednak działania teratogennego. Bezpieczeństwo stosowania azytromycyny w okresie ciążynie zostało potwierdzone. Dlatego też azytromycynę należy stosować w okresie ciąży, jedynie wtedy, gdykorzyści przewyższają ryzyko.

Karmienie piersią

Zaobserwowano, że azytromycyna przenika do mleka kobiecego. Nie przeprowadzono jednakodpowiednich, prawidłowo kontrolowanych badań klinicznych u kobiet karmiących, określającychfarmakokinetykę wydzielania azytromycyny do mleka kobiecego.

Płodność

W badaniach płodności przeprowadzonych na szczurach, zaobserwowano zmniejszony wskaźnik poczęć po podaniu azytromycyny. Znaczenie tej obserwacji dla ludzi jest nieznane.

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

Brak dowodów świadczących o tym, że azytromycyna może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów iobsługiwania maszyn. Podczas wykonywania takich czynności należy wziąć pod uwagę możliwośćwystąpienia takich działań niepożądanych, jak zawroty głowy i drgawki.

4.8. Działania niepożądane

W poniższej tabeli wymieniono działania niepożądane, które wystąpiły podczas badaniań klinicznych i wokresie po wprowadzeniu leku do obrotu, według klasyfikacji układów i narządów.Częstość występowania działań niepożądanych zgrupowano w następujący sposób:Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100, <1/10); niezbyt często (≥1/1000, <1/100); rzadko (≥1/10 000,<1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnychdanych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, objawy niepożądane są wymienionezgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Działania niepożądane po wprowadzeniu produktu do obrotupodano kursywą.

Działania niepożądane prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane ze stosowaniem azytromycyny, na podstawie badań klinicznych i obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu

Klasyfikacja układów i

narządów Częstość Działanie niepożądaneZakażenia i zarażenia Niezbyt często Drożdżyca, zakażenie pochwy, zapalenie płuc,pasożytnicze zakażenie grzybicze, zakażenie bakteryjne, zapalenie gardła, nieżyt żołądka i jelit, zaburzenia

oddechowe, nieżyt nosa, drożdżakowe zakażenie jamy ustnej

Częstość nieznana Rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego (patrz

punkt 4.4)

Zaburzenia krwi i Niezbyt często Leukopenia, neutropenia, eozynofiliaukładu chłonnego Częstość nieznana Małopłytkowość, niedokrwistość hemolitycznaZaburzenia układu Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy, nadwrażliwość

Klasyfikacja układów i

Częstość Działanie niepożądanenarządów

immunologicznego Częstość nieznana Reakcja anafilaktyczna (patrz punkt 4.4)Zaburzenia metabolizmu Niezbyt często Jadłowstręti odżywiania

Zaburzenia psychiczne Niezbyt często Nerwowość, bezsenność

Rzadko Pobudzenie

Częstość nieznana Agresja, lęk, majaczenie, omamyZaburzenia układu Często Ból głowynerwowego Niezbyt często Zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku, parestezje

Częstość nieznana Omdlenie, drgawki, zaburzenia czucia (niedoczulica), nadmierna aktywność

psychoruchowa, brak węchu, brak smaku, zaburzenia węchu, miastenia (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia oka Niezbyt często Zaburzenia widzeniaZaburzenia ucha i Niezbyt często Zaburzenia ucha, zawroty głowy pochodzeniabłędnika błędnikowego Częstość nieznana Zaburzenia słuchu, w tym głuchota i (lub) szumy uszne

Zaburzenia serca Niezbyt często Kołatanie serca Częstość nieznana Zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4), zaburzenia rytmu serca (patrz

punkt 4.4), w tym częstoskurcz komorowy, wydłużenie odstępu QT w zapisie EKG (patrz punkt 4.4)

Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często Uderzenia gorąca Częstość nieznana Niedociśnienie tętnicze

Zaburzenia układu Niezbyt często Duszność, krwawienie z nosa oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia

Zaburzenia żołądka i Bardzo często Biegunka

jelit Często Wymioty, ból brzucha, nudności Niezbyt często Zaparcia, wzdęcia, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka, zaburzenia połykania (dysfagia),

wzdęty brzuch, suchość błony śluzowej jamy ustnej, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej lub gazu, owrzodzenie jamy ustnej, nadmierne wydzielanie śliny

Częstość nieznana Zapalenie trzustki, przebarwienia językaZaburzenia wątroby i Rzadko Zaburzenia czynności wątroby, żółtaczkadróg żółciowych cholestatyczna

Zaburzenia skóry i

tkanki podskórnej

Częstość nieznana Niewydolność wątroby (rzadko prowadząca do

zgonu) (patrz punkt 4.4), piorunujące zapalenie

wątroby, martwica wątroby

Niezbyt często Wysypka, świąd, pokrzywka, zapalenie skóry,

suchość skóry, nadmierna potliwość

Rzadko Reakcja nadwrażliwości na światło, ostra

uogólniona osutka krostkowa (ang. AGEP)

Częstość nieznana Pęcherzowy rumień wielopostaciowy (Zespół

Stevensa-Johnsona; ang. SJS), toksyczna nekroliza

naskórka (ang. TEN; zespół Lyella), rumień

wielopostaciowy, polekowa wysypka z eozynofilią i

objawami ogólnymi (ang. DRESS)

Klasyfikacja układów i

Częstość Działanie niepożądanenarządów

Zaburzenia mięśniowo- Niezbyt często Choroba zwyrodnieniowa stawów, ból mięśni, bólszkieletowe i tkanki pleców, ból szyi, ból karkułącznej Częstość nieznana Ból stawów

Zaburzenia nerek i dróg Niezbyt często Zaburzenia oddawania moczu (dyzuria), ból nerekmoczowych Częstość nieznana Ostra niewydolność nerek, śródmiąższowe zapalenie nerek

Zaburzenia układu Niezbyt często Krwotok maciczny, zaburzenia czynności jąder rozrodczego i piersi

Zaburzenia ogólne i Niezbyt często Obrzęk, osłabienie (astenia), złe samopoczuciestany w miejscu podania (apatia), uczucie zmęczenia, obrzęk twarzy, ból w klatce piersiowej, gorączka, ból, obrzęk

obwodowy

Badania diagnostyczne Często Zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie liczby eozynofilów, zmniejszenie stężenia

wodorowęglanów we krwi, zwiększenie liczby bazofilów, zwiększenie liczby monocytów, zwiększenie liczby neutrofilów

Niezbyt często Zwiększenie aktywności AspAT, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie stężenia bilirubiny

we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, nieprawidłowe stężenie potasu we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia chlorków, zwiększenie stężenia glukozy, zwiększenie liczby płytek krwi, zmniejszenie wartości hematokrytu, zwiększenie stężenia wodorowęglanów, nieprawidłowe stężenie sodu

Urazy i zatrucia Niezbyt często Powikłania po zabiegach

Działania niepożądane prawdopodobnie lub przypuszczalnie związane ze stosowaniem azytromycynyw leczeniu zakażeń wywołanych przez prątki z gatunków należących do kompleksu Mycobacteriumavium lub zapobieganiu im, zaobserwowane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu

Te działania niepożądane różnią się rodzajem lub częstością występowania od zgłaszanych podczasstosowania azytromycyny w postaciach o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania

Często: jadłowstręt

Zaburzenia układu nerwowego

Często: zawroty głowy, bóle głowy, parestezje, zaburzenia smakuNiezbyt często: zaburzenia czucia (niedoczulica)

Zaburzenia oka

Często: zaburzenia widzenia

Zaburzenia ucha i błędnika

Często: głuchota

Niezbyt często: zaburzenia słuchu, szumy uszne

Zaburzenia serca

Niezbyt często: kołatanie serca

Zaburzenia żołądka i jelit

Bardzo często: biegunka, ból brzucha, nudności, wzdęcia, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, luźne stolce

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Niezbyt często: zapalenie wątroby

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka, świąd

Niezbyt często: zespół Stevensa-Johnsona, nadwrażliwość na światło

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej

Często: ból stawów

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania

Często: uczucie zmęczenia

Niezbyt często: osłabienie (astenia), złe samopoczucie

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działańniepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowaniaproduktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkiepodejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem

Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu RejestracjiProduktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów BiobójczychAl. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa

Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309

strona internetowa:

https://smz.ezdrowie.gov.pl.

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

4.9. Przedawkowanie

Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu dawek większych niż zalecane były podobne do tych,które występowały po podaniu prawidłowych dawek. Typowymi objawami przedawkowania antybiotykówmakrolidowych są: przemijająca utrata słuchu, silne nudności, wymioty i biegunka. W przypadkuprzedawkowania należy podać węgiel aktywny i zastosować ogólne leczenie objawowe i podtrzymująceczynności życiowe.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.1. Właściwości farmakodynamiczne

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnego, makrolidy, kod ATC: J 01 FA 10.

Mechanizm działania

Azytromycyna jest antybiotykiem azalidowym należącym do makrolidów. Jej cząsteczka jest skonstruowanapoprzez dodanie atomu azotu do pierścienia laktonowego erytromycyny A. Chemiczna nazwa azytromycynyto 9-deoksy-9a-aza-9a-metylo-9a-homoerytromycyna A. Masa cząsteczkowa wynosi 749,0. Azytromycynahamuje syntezę białek bakterii dzięki temu, że przyłącza się do podjednostki 50S rybosomu wrażliwychmikroorganizmów i uniemożliwia w ten sposób zależną od RNA syntezę białka.

Mechanizm powstawania oporności

Oporność na azytromycynę może być naturalna lub nabyta. Trzy główne mechanizmy oporności u bakterii,to: zmiana miejsca docelowego działania, zmiana w transporcie antybiotyku oraz modyfikacja antybiotyku.

Całkowita oporność krzyżowa na erytromycynę, azytromycynę, inne makrolidy oraz linkozamidy występujepomiędzy Streptococcus pneumoniae, paciorkowcami beta-hemolizującymi z grupy A, Enterococcusfaecalis i Staphylococcus aureus, w tym metycylinooporny S. aureus (MRSA).

Wartości graniczne

Poniżej podano graniczne wartości wrażliwości azytromycyny na typowe patogeny.

Według NCCLS (National Committee on Clinical Laboratory Standards):

- wrażliwe ≤2 mg/l; oporne ≥8 mg/l

- Haemophilus spp.: wrażliwe ≤4 mg/l

- Streptococcus pneumoniae i S. pyogenes: wrażliwe ≤0,5 mg/l; oporne ≥2 mg/l.

Według EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing):

- Haemophilus influenzae i H. parainfluenzae: wrażliwe ≤0,125 mg/l; oporne >4 mg/l - Streptococcus pneumoniae i S. pyogenes: wrażliwe ≤0,25 mg/l; oporne >0,5 mg/l - Staphylococcus aureus: wrażliwe ≤1 mg/l; oporne >2 mg/l

- Neisseria gonorrhoeae: wrażliwe ≤0,25 mg/l; oporne >0,5 mg/l.

Wrażliwość

Częstość występowania oporności nabytej może być różna w zależności od położenia geograficznego orazzmienna w czasie (szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń). W razie konieczności, należy zasięgnąćopinii eksperta odnośnie miejscowych informacji o oporności.

Poniżej podano zakres działania przeciwdrobnoustrojowego azytromycyny.

Gatunki zwykle wrażliwe

- Gram-dodatnie bakterie tlenowe: Staphylococcus aureus wrażliwe na metycylinę, Streptococcus pneumoniae wrażliwe na penicylinę, Streptococcus pyogenes (grupa A).- Gram-ujemne bakterie tlenowe: Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida, Escherichia coli ETEC, Escherichia coli EAEC.

- Bakterie beztlenowe: Clostridium perfringens, Fusobacterium spp., Prevotella spp., Porphyromonas spp.- Inne drobnoustroje: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

Gatunki, u których może wystąpić oporność nabyta

- Gram-dodatnie bakterie tlenowe: Streptococcus pneumoniae średnio wrażliwe i oporne na penicylinę.

Drobnoustroje o oporności naturalnej

- Gram-dodatnie bakterie tlenowe: Enterococcus faecalis, Staphylococcus spp. MRSA, MRSE (gronkowce oporne na metycylinę powszechnie wykazują oporność nabytą na makrolidy, jednak są tu umieszczone, ponieważ rzadko wykazują wrażliwość na azytromycynę).

- Bakterie Gram-ujemne: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli.- Bakterie beztlenowe: grupa Bacteroides fragilis.

Ocena badań klinicznych przeprowadzonych u dzieci wskazuje, że nie zaleca się stosowania azytromycynyw leczeniu malarii, ani w monoterapii, ani w skojarzeniu z lekami zawierającymi chlorochinę lubartemizyninę, ponieważ nie ustalono non-inferiority w stosunku do leków przeciwmalarycznych zalecanychw leczeniu niepowikłanej malarii.

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie

Biodostępność azytromycyny po podaniu doustnym wynosi około 37%. Maksymalne stężenie w osoczuwystępuje 2–3 godziny po podaniu doustnym (Cmax po podaniu doustnym jednorazowej dawki 500 mgwynosiło około 0,4 μg/ml), a biodostępność po podaniu tą drogą wynosi około 37%.

Dystrybucja

Doustnie przyjmowana azytromycyna przenika do tkanek organizmu. Wyniki badań kinetycznych wskazują,że stężenia azytromycyny w tkankach są znacznie większe niż w osoczu (do 50-krotnie większe niżmaksymalne stężenie w osoczu).

Wiązanie azytromycyny z białkami jest zmienne, zależy od stężenia w surowicy i wynosi od 12% (stężenie0,5 μg/ml) do 52% (stężenie 0,05 μg/ml). Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (VVss) wynosi31,1 l/kg.

Eliminacja

Okres półtrwania w fazie eliminacji z osocza jest ściśle związany z okresem półtrwania w tkankach,wynoszącym od 2 do 4 dni.

Około 12% podanej dożylnie dawki azytromycyny wydala się z moczem w postaci niezmienionej w ciągu 3dni. Azytromycyna jest głównie wydalana z żółcią w postaci niezmienionej oraz w postaci metabolitów. Wżółci zidentyfikowano dziesięć metabolitów azytromycyny, powstałych w procesie N- i O-demetylacji,hydroksylacji pierścieni deoksyaminowych i aglikonowych oraz połączenia z koniugatem kladynozy.Porównanie wyników metodą chromatografii cieczowej oraz testów mikrobiologicznych wskazuje, żemetabolity nie odgrywają roli w aktywności mikrobiologicznej azytromycyny.

W badaniach prowadzonych na zwierzętach stwierdzono, że azytromycyna gromadzi się w fagocytach i jestuwalniana w procesie aktywnej fagocytozy. W badaniach u zwierząt stężenia azytromycyny w ogniskachzapalnych były duże.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Po podaniu azytromycyny w jednorazowej dawce doustnej wynoszącej 1 g, wartości Cmax i AUC0-120zwiększały się odpowiednio o 5,1% oraz 4,2% u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniulekkim do umiarkowanego (współczynnik przesączania kłębuszkowego >40 ml/min) w porównaniu z grupąpacjentów z prawidłową czynnością nerek (współczynnik przesączania >90 ml/min).

W porównaniu z wartościami prawidłowymi, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek średnie wartości Cmax i AUC0-120 zwiększały się odpowiednio o 61% i 35%.

Niewydolność wątroby

Brak danych dotyczących istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych azytromycyny w surowicy upacjentów z lekkim do umiarkowanego zaburzeniem czynności wątroby, w porównaniu z grupą pacjentów zprawidłową czynnością wątroby. U tych pacjentów wydalanie azytromycyny z moczem wydaje się byćwiększe prawdopodobnie w celu kompensacji zmniejszonego klirensu wątrobowego.

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka azytromycyny u pacjentów w podeszłym wieku jest zbliżona do opisywanej u młodychdorosłych, jednakże u kobiet w podeszłym wieku, u których maksymalne stężenia były większe o 30-50%,nie dochodziło do kumulacji leku.

Niemowlęta, dzieci młodsze i starsze oraz młodzież

Farmakokinetykę azytromycyny badano u dzieci w wieku od 4 miesięcy do 15 lat, którym podawano ją wpostaci kapsułek, granulatu lub zawiesiny, w dawce 10 mg/kg mc. w pierwszym dniu badania, a następnie wdawce 5 mg/kg mc. w okresie od 2. do 5. dnia badania. Stężenia maksymalne, wynoszące 224 μg/l u dzieciw wieku od 7,5 miesiąca do 5 lat oraz 383 μg/l u dzieci w wieku od 6 do 15 lat, były nieznacznie mniejszeniż stężenia u osób dorosłych. Wartość t½ (36 godzin) u starszych dzieci mieściła się w zakresie wartościwystępujących u dorosłych.

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach azytromycyna, stosowana w dawkach 40-krotnieprzekraczających kliniczne dawki terapeutyczne, powodowała przemijającą fosfolipidozę (generalnie bez

zauważalnych związanych z tym objawów toksyczności). U pacjentów, u których azytromycyna stosowanajest zgodnie z zaleceniami, nie stwierdzono występowania objawów toksyczności.

Rakotwórczość

Nie przeprowadzono długoterminowych badań u zwierząt w celu oceny działania rakotwórczegoazytromycyny, szczególnie że produkt leczniczy jest wskazany do stosowania jedynie w leczeniukrótkotrwałym.

Mutagenność

W standardowych badaniach mutacji genowych i chromosomowych, zarówno w warunkach in vivo oraz invitro, nie wykazano mutagennego działania azytromycyny.

Teratogenność

W badaniach embriotoksyczności przeprowadzonych u myszy i szczurów nie stwierdzono, by azytromycynadziałała teratogennie. Podawanie azytromycyny szczurom w dawce 100 do 200 mg/kg mc. na dobę,powodowało niewielkie opóźnienie kostnienia u płodów oraz przybierania masy ciała u matek. W badaniachprzeprowadzonych na szczurach, dotyczących okresu okołoporodowego i pourodzeniowego, obserwowanoopóźnienie kostnienia po podaniu azytromycyny w dawce 50 mg/kg mc. na dobę.

6. DANE FARMACEUTYCZNE

6.1. Wykaz substancji pomocniczych

Celuloza mikrokrystalicznaKroskarmeloza sodowaPowidon K25 Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna

Otoczka

Kopolimer metakrylanu butylu zasadowy (Eudragit E PO)Talk

Tytanu dwutlenek (E 171)Dibutylu sebacynian Sodu laurylosiarczan Polisorbat 80 Indygotyna (E 132), lak

6.2. Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3. Okres ważności

3 lata.

6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 25oC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochronyprzed wilgocią i światłem.

6.5. Rodzaj i zawartość opakowania

Tabletki powlekane Macromax 500 mg pakowane są w blistry z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium, wtekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 2, 3 lub 6 tabletek powlekanych.